BAĞIŞIKLIK TEPKİLERİNDE CİNSİYET FARKLILIKLARI

Bu yazı Dr.Serdar KULA danışmanlığında hazırlanmıştır.

Bir yılı aşkın süredir mücadele ettiğimiz COVID-19 pandemisine karşı cinsiyetimiz bizi daha güçlü ya da daha zayıf kılıyor olabilir mi? Neden cinsiyetimiz bağışıklığımızı etkiliyor? Bizi viral enfeksiyonlardan koruyan yanımız başka hastalıklara duyarlı hale mi getiriyor?

COVID-19 pandemisini şekillendiren bireysel farklılıklar arasında özellikle dikkati çeken, kadın ve erkek bireyler arasındaki ortaya çıkan farklar olmuştur. Geçen yılın şubat ayı başında araştırmacılar, kadınların ve erkeklerin COVID-19’a benzer oranlarda yakalandığını ama erkeklerde hastalığa bağlı ölüm olasılığının kadınlara göre daha fazla olduğunu gözlemlemiştir.

COVID-19’a ait veriler arttıkça daha güçlü kanıtlar da ortaya çıkmaya başladı. Mesela, The Sex, Gender and COVID-19 Project tarafından toplanan veriler, ülkeler arasında önemli ölçüde farklılık gösteriyor olsa da erkeklerin hastaneye kaldırılma olasılığının kadınlardan yaklaşık %20 daha fazla olduğunu göstermektedir. Hastaneye kaldırılanların yoğun bakıma girme, yoğun bakımda ise ölme ihtimalleri daha fazladır.

Johns Hopkins Bloomberg Halk Sağlığı Okulunda yirmi yılı aşkın bir süredir viral enfeksiyonlarda bağışıklık üzerinde çalışmalar yürüten Sabra Klein’e göre virüsler ve diğer patojenler, kadın ve erkekleri eşit şekilde etkilememektedir.

Bağışıklık konusunda cinsiyet farklılıkları konusu uzun zamandır tartışılmaktadır. Örneğin 2003 SARS ve 2013–2014 MERS koronavirüs salgınlarından elde edilen verilerin geriye dönük analizleri, erkeklerin kadınlardan daha yüksek bir ölüm riskine sahip olduğunu ortaya çıkarmıştır. Ayrıca hepatit C gibi diğer bazı virüslerin de erkeklerde daha ciddi enfeksiyonlara neden olduğu bilinmektedir. Diğer yandan lupus, MS (Multiple Sklerozis),eklem iltihabı gibi otoimmün hastalıklar¹-bu hastalıkların virüslere karşı bağışıklık sisteminin aşırı çalışması sebebiyle ortaya çıkabileceği düşünülmektedir- kadınlar arasında çok daha yaygındır. Bu durum Klein ve diğer araştırmacıları, aynı madalyonun farklı yüzlerini inceliyor olabileceklerini düşünmeye itmektedir.

Bağışıklık Sisteminde Cinsiyet Farklılıklarının Belgelenmesi

Hamburg’daki Heinrich Pette Enstitüsünden bir immünolog olan Marcus Altfeld; araştırmacıların memeli bağışıklık sistemindeki işlevsel farklılıkları araştırırken buldukları en tutarlı sonucun, kadınların viral enfeksiyonlara erkeklerden daha “güçlü” bağışıklık tepkileri verme eğiliminde olmaları olduğunu söylüyor.

Özellikle kadınlarda bağışıklık hücreleri, virüslere karşı daha hızlı tepki verme eğilimindedir ve bir kez uyarıldıktan sonra güçlü bir antiviral molekül üretimi başlatmaktadır.

Mariana Kaplan ve Ulusal Artrit, Kas-İskelet ve Deri Hastalıkları Enstitüsündeki meslektaşları tarafından geçen yıl yayınlanan bir araştırmaya göre[1]; özellikle dişi hücrelerinin bağışıklık savunmasında yer alan birden fazla genin daha güçlü bir şekilde upregüle edildiğini² gösteriyor.

Son birkaç yılda yapılan araştırmalar, sonradan kazanılmış bağışıklığın gelişiminde de cinsiyet farklılıklarına vurgu yapmıştır. Farelerin bağışıklık uyarılarına verdiği tepkileri deneysel olarak incelemek için grip aşılarını kullanan Klein, dişilerin daha etkisiz antikor tepkileri üretme eğiliminde olduğunu bulmuştur[2]. Tipik olarak sonradan kazanılmış bağışıklık tepkileri ile ilişkili olan ancak doğuştan gelen bağışıklıkta da rol oynayabilen T hücreleri, aynı zamanda cinsiyete özgü özellikler de göstermektedir. Örneğin birçok çalışma, kız çocuklarında ve yetişkin kadınlarda erkeklere göre sonradan kazanılmış bağışıklık sisteminin geniş alanlarda etkili olmasını sağlayan daha fazla sayıda yardımcı T hücresinin olduğuna işaret etmektedir. Bununla beraber kadınlarda AIDS, erkeklere göre daha hızlı ilerlemektedir. SARS-CoV-2 enfeksiyonunun birçok detayı henüz tanımlanmamış olsa da birkaç çalışma, bağışıklık sistemi işlevindeki farklılıkların COVID-19 hastalığında da bazı cinsiyet farklılıklarının sorumlu olabileceğini söylemektedir. Yale Üniversitesinden Akiko Iwasaki ve meslektaşları, COVID-19 sebebiyle başvuran kadın hastaların erkek hastalardan daha fazla sayıda aktif T hücresi olduğunu fark etmişlerdir. Iwasaki, The Scientist’te kadınların SARS-CoV-2’ye karşı daha güçlü bir bağışıklık tepkisi oluşturduğunu ve ciddi hastalıklardan da daha iyi korunabileceği fikrinin güçlü olduğunu belirtmiştir[3].

SARS-CoV-2 Bağışıklık Tepkileri Cinsiyetler Arasında Farklı Mıdır?

Geçtiğimiz yıl boyunca birçok tıbbi araştırma, erkeklerin kadınlara göre SARS-CoV-2’nin neden olduğu hastalık olan COVID-19’dan ölme olasılığının daha yüksek olduğunu bildirmiştir. Bağışıklıkta cinsiyet farklılıklarını inceleyen araştırmacılar, viral tepkilerin iki X kromozomuna sahip kişiler ile bir X ve bir Y’ye sahip kişiler arasında farklılaştığı birkaç yol fark etmişlerdir. Bunların, enfeksiyonunun kadınları ve erkekleri nasıl etkilediği konusundaki farklılıkları açıklamaya yardımcı olması mümkündür.

Viral Giriş

SARS-CoV-2, insan hücrelerine girmek için hücre zarı proteinleri ACE2 ve TMPRSS2’yi kullanır. Önceki araştırmalar, ACE2 ekspresyonunun (ifadelenmesinin) östrojen tarafından azaltılabileceğini öne sürerken TMPRSS2’nin bazı dokularda androjenler tarafından artırıldığı görülmektedir[4][5][6].

© SCOTT LEIGHTON

Viral Algılama / Erken Tepkiler

Hücrelerdeki viral genetik materyal, normal X inaktivasyonundan³ kaçan bir X kromozom geni tarafından kodlanan protein olan TLR7 yardımıyla tespit edilebilir. İki X kromozomuna sahip kişiler, bir tane X kromozomu olanlara göre daha fazla TLR7 üretir. Bu fikirle tutarlı olarak diğer virüsler üzerine yapılan araştırmalar, iki X kromozomlu hücrelerdeki TLR7 üreten bağışıklık hücrelerinin (pDC’ler), tek X kromozomu içeren pDC’lere göre daha yüksek miktarlarda interferon4 (antiviral protein) salma eğiliminde olduğunu göstermiştir. Ek olarak pDC’lerin ve diğer bağışıklık hücrelerinin etkinliği, östrojen gibi dişi cinsiyet hormonları tarafından artırılabilmektedir.

© SCOTT LEIGHTON

Doğuştan Gelen Bağışıklık

Nötrofiller gibi doğuştan gelen bağışıklık hücreleri, bazı viral enfeksiyonlara yanıt olarak kadınlarda erkeklere göre daha yüksek aktivasyon gösterir. Bu hücreler; cinsiyet hormonları tarafından düzenlenebilir ve erkeklere kıyasla kadınlarda -antiviral yanıt vermek için- daha iyi hazırlanmış, daha olgun bir fenotipe5 sahip olabilir. Doğal öldürücü hücreler ve makrofajlar6 gibi diğer bağışıklık hücreleri de , cinsiyete bağlı farklı bir gen aracılığıyla, kadınlarda sıklıkla görülen daha güçlü bağışıklık tepkilerini açıklamaya yardımcı olabilmektedir.

© SCOTT LEIGHTON

Sonradan Kazanılmış Bağışıklık

Dişiler, viral enfeksiyonlara karşı sonradan kazanılmış bağışıklık tepkilerini tetiklemeye yardımcı olabilecek bazı T hücre türlerine daha fazla sahiptir. Ayrıca araştırmalar, SARS-CoV-2’ye karşı antikor yanıtlarında cinsiyet farklılıkları hakkındaki veriler tutarsız olsa da bir dizi viral enfeksiyon ve aşı için antikor üretiminin erkeklerde kadınlardan daha düşük olma eğiliminde olduğunu göstermiştir[7][8]. Bu yanıtlarda yer alan hücrelerin gen ifadesi ve gelişimi, muhtemelen östrojenler ve androjenler gibi cinsiyet hormonlarından etkilenir.

© SCOTT LEIGHTON

Cinsiyetler Arasındaki Farklılıkların Temeli

Araştırmacılar, erkek ve kadın bağışıklıkları arasındaki farklılıkları belirleme konusunda ilerleme kaydettikçe bu farklılıkların neden ve nasıl ortaya çıktığı ile ilgili bir soruyu da ele almaya çalışıyorlar. Bilim insanları cinsiyetler arasındaki biyolojik farklılıkları, erkeklerde ağırlıklı olarak testosteron ve diğer androjenler; kadınlarda östrojen ve progesteron olmak üzere cinsiyet hormonlarının konsantrasyonlarındaki çeşitliliğe bağlamaktadır. Klein “Bu, bağışıklık sistemindeki farklılığın neredeyse kesin olan kaynağıdır.” diyor ve “vücudunuzdaki her bağışıklık hücresinin bu hormonlar için reseptörlere sahip olduğuna” dikkat çekiyor.

Bu fikri desteklemek için yapılan birkaç in vitro çalışma7; östrojen ile tedavinin, insan bağışıklık hücrelerinin HIV gibi virüslerin neden olduğu enfeksiyona duyarlılığını azaltabileceğini bulmuştur. Kaplan ve arkadaşları, erkek bağışıklık hücrelerine kıyasla dişi nötrofillerin daha olgun bir fenotipe sahip olduğunu ve interferona yanıt vermeye daha hazır olduklarını buldu[9]. Ekip, hücreleri en yaygın östrojen türü olan östradiol ile tedavi ederek nötrofilleri erkeklerden bu dişi fenotipe doğru itebildiklerini gösterdi.

Klein, hormonların rolüne dair daha fazla ipuçlarına kanıt olmak üzere, genelde menopozdan sonra östrojen ve progesteron seviyeleri azaldığı zaman, kadınlarda bazı hastalıklar için risklerinin değişmesini iler sürmektedir. Örneğin yakın zamanda yayınlanan bir makalede[2], postmenopozal (menopoz sonrası) kadınların İnfluenza aşısına karşı bağışıklık tepkisinin premenopozal (menopoz öncesi) kadınlardan daha zayıf olduğu belirtilmiştir. Hormonla tedavi edilen farelerde yapılan deneyler, östrojenin de bağışıklıkta rol oynadığını ve östradiolün (östrojen hormon türevi) dişilerde aşılamaya karşı antikor tepkilerinin büyüklüğünü artırdığını göstermiştir.

Konuyla alakalı bir başka benzer etki, SARS-CoV-2 enfeksiyonunda görülmektedir. Geçen yıl medRxiv’de yayınlanan bir yazı; postmenopozal kadınlara, benzer yaştaki premenopozal kadınlara göre COVID-19 tanısı koyma riskinin daha yüksek olabileceğini ve daha ciddi semptomlar yaşayabileceklerini öne sürmüştür[10]. Aynı çalışma, östrojen içeren doğum kontrol hapları alan 45 yaşın altındaki kadınların, bu tür hapları almayanlara göre hastaneye yatma olasılığının daha düşük olduğunu göstermiştir.

Klein, hormon kaynaklı farklılıkların sadece kanda bulunan hormon konsantrasyonlarındaki farklılıklardan kaynaklanmadığını; erkek ve dişi hücrelerdeki farklı seks hormonu reseptörleri konsantrasyonlarından da kaynaklanabileceğini vurgulamaktadır.

Erkek ve dişiler arasındaki bazı tutarlı farklılıklar -örneğin belirli T hücrelerinin ve sitokinlerin farklı oranları- ergenlik öncesi erkek ve kızlarda görülmektedir. Bu da bağışıklık sistemi fonksiyonunun farklılaşmasında hormonal olmayan belirleyici faktörlerin de olduğunu düşündürmektedir. Gerçekten de son araştırmalar, en azından bazı farklılıklara genetiğin ve daha spesifik olarak cinsiyet kromozomlarının aracılık ettiğine dair kanıtlar sağlamaktadır.

Kadınlar iki X kromozomuna sahip olduklarından bir X, genellikle gelişim sırasında erken bir zamanda susturulur veya inaktive edilir. Böylelikle X’e bağlı genler tarafından kodlanan proteinlerin aşırı üretimi önlenir. Ancak 2018’de INSERM’deki patofizyoloji merkezi müdürü Jean-Charles Guery ve meslektaşları, X kromozomunda bulunan TLR7 geninin bir şekilde kadınlarda ve Klinefelter sendromlu (47, XXY) kişilerde bu inaktivasyondan kaçtığını bildirmiştir[11]. Bu kaçışın sonucu, iki X kromozomu içeren bağışıklık hücrelerinin önemli bir kısmının daha yüksek TLR7 protein seviyelerine sahip olduğunu ve TLR7 uyarıcı ligandlara çok daha duyarlı olduğunu göstermiştir. Guery bulguların; XX dişilerinin ve Klinefelter sendromlu kişilerin, XY erkeklerinden bazı otoimmün koşullara çok daha duyarlı olduğunu gösteren gözlemsel verileri açıklayabileceğini söylemektedir. Klein, ortaya çıkan durumun genellikle ilerleyen yıllarda, otoimmün hastalık riski daha yüksek olsa bile, kadınlara virüslere karşı daha güçlü bağışıklık tepkileri sağlayan bir dizi biyolojik mekanizmadan biri olduğunu belirtmektedir.

Bunlara ek olarak biyolojik cinsiyetin bakteriyel enfeksiyonlar ve kanser de dahil olmak üzere diğer hastalıklara karşı bağışıklık tepkileri üzerindeki etkisi ve bu koşullar için tedavilerin başarısı üzerine çalışmalar devam etmektedir.

Cinsiyet Farklılıklarının Hastalık Tedavisi ve Önlenmesi Üzerindeki Etkileri

Geçen yıl medyada sıklıkla yer alan bir çalışma, antikor yanıtlarındaki cinsiyet farklılıklarının SARS-CoV-2 enfeksiyonunda diğer bazı virüslerden daha az belirgin olabileceğini öne sürdü. Hastalığı hafif geçiren 300’den fazla kişinin kan testleri, erkeklerin virüse yanıt olarak kadınlardan daha fazla antikor üretebileceğini göstermiştir. COVID-19 ile ilgili araştırmalar, bağışıklıktaki cinsiyet farklılıkları üzerine yapılan araştırmalara dikkat çekmeye yardımcı olsa da aynı zamanda kafa karışıklıklarına yol açmıştır. Örneğin Iwasaki’nin çalışması; COVID-19 hastalarında cinsiyet, yaş ve T hücresi aktivasyonu arasında karmaşık bir ilişki ortaya koymuştur. Erkek hastalarda yaşın artmasıyla hastalığın kötüleşmesi ve T hücresi aktivasyonunun azalması olasılığı daha yüksek görünüyor iken kadın hastalarda yaşla alakalı böyle bir ilişki görülmemiştir.

COVID-19 hastalarının çalışmalarının sonuçları, sadece hastalığın farklı patogenezini⁸ açıklığa kavuşturmak için yardım etmez. Bunun yanı sıra hastalığın daha derin bir şekilde anlaşılmasını, daha iyi tedavi ve önleyici stratejilerin geliştirilmesini sağlamak için cinsiyete göre ayrıştırılmış bir şekilde bildirilmesine de dikkat çeker. Bu nedenle COVID-19 da dahil olmak üzere gelecekte tüm bulaşıcı hastalık ve aşı çalışmaları için de cinsiyet ayrıştırılmış verileri toplamak ve raporlamak, standart bir uygulama olmalıdır.

AÇIKLAMALAR

Otoimmün hastalıklar¹: Vücutta normalde bulunan maddelerin yabancı madde gibi görülüp antikor üretilmesi.

Upregüle etmek²: Hedef hücrelerin yüzeyindeki reseptör sayısındaki artış, hücreleri bir hormona veya başka bir ajana karşı daha duyarlı hale getirmek amacıyla gerçekleşir.

X İnaktivasyonu³: DNA histonlarında metilasyon, hipoadenilasyon gibi heterokromatinleştirme işlemleriyle dişilerdeki iki X kromozomundan birinin susturulması işlemi.

İnterferon4: Genellikle bir virüsün girişine yanıt olarak hayvan hücreleri tarafından salınan ve virüs replikasyonunu inhibe etme özelliğine sahip bir protein.

Fenotip5 : Bir organizmanın gözlemlenebilir fiziksel özellikleri,görünüm, gelişim, davranış vb.

Makrofajlar6 : Dokularda bulunan patojenlerin, ölü hücrelerin, hücresel kalıntıların ve vücuttaki yabancı maddelerin yutulmasından sorumlu hücrelerdir.

İn vitro Çalışma7 : Laboratuvar ortamında ya da yapay koşullarda yapılmış.

Patogenez⁸: Bir hastalığın kaynağı ve gelişmesi sırasında organizmada meydana gelen değişiklikler bütünü.

YAZARLAR:

1. Melisa ÇELEBİ

2. Aybüke BAHRAN

3. Aybike KIR

DÜZENLEYENLER:

1. Aybike KIR

2. Karen ÖZÜLKÜ

3. Tuhan ORUK

4. Busenur YILMAZ

KAYNAK:

1. https://www.the-scientist.com/features/sex-differences-in-immune-responses-to-viral-infection-68466

[1]: Gupta S., Nakabo S., Kaplan M.J. et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Jul 14; 117(28): 16481–16491. 2020 Jun 29. doi: 10.1073/pnas.2003603117

[2]: Klein, S., Flanagan, K. Sex differences in immune responses. Nat Rev Immunol 16, 626–638 (2016). https://doi.org/10.1038/nri.2016.90

[3]: Takahashi T, Iwasaki A. Sex differences in immune responses. Science (2021). Vol. 371, Issue 6527, pp. 347-348. DOI: 10.1126/science.abe7199

[4]: Foresta, C., Rocca, M.S. & Di Nisio, A. Gender susceptibility to COVID-19: a review of the putative role of sex hormones and X chromosome. J Endocrinol Invest (2020). https://doi.org/10.1007/s40618-020-01383-6

[5]: Zipeto D, Palmeira JdF, Argañaraz GA and Argañaraz ER (2020) ACE2/ADAM17/TMPRSS2 Interplay May Be the Main Risk Factor for COVID-19. Front. Immunol. 11:576745. doi: 10.3389/fimmu.2020.576745

[6]: Gebhard, C., Regitz-Zagrosek, V., Neuhauser, H.K. et al. Impact of sex and gender on COVID-19 outcomes in Europe. Biol Sex Differ 11, 29 (2020). https://doi.org/10.1186/s13293-020-00304-9

[7]: Conti P, Younes A. Coronavirus COV-19/SARS-CoV-2 affects women less than men: clinical response to viral infection. J Biol Regul Homeost Agents. 2020 Apr 7;34(2). doi: 10.23812/Editorial-Conti-3. [Epub ahead of print]

[8]: Klein S., Marriott I., Fish E. Sex-based differences in immune function and responses to vaccination. Transactions of The Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. Volume 109, Issue 1, January 2015, Pages 9–15, https://doi.org/10.1093/trstmh/tru167

[9]: Franco LM., Sun H., Kaplan M., et al. Sex Differences in Neutrophil Biology Modulate Response to Type I Interferons and Immunometabolism. PNAS 117(28). 2020 June. DOI: 10.1073/pnas.2003603117

[10]: Miao X., Ma X., Wang S., et al. A Multi-hospital Study in Wuhan,China:Protective Effects of Non-menapouse and Female Hormones on SARS-CoV-2 infection. MedRxiv (2020). doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.26.20043943

[11]: CHAUMEIL J., MEJÍA JE , GUÉRY JC, et al. TLR7 escapes X chromosome inactivation in immune cells. Science Immunology . Vol 3, Issue 19, 26 JAN 2018 DOI: 10.1126/sciimmunol.aap8855

+4