ŞİZOFRENİ
- gazigenmet
- 19 Ara 2020
- 8 dakikada okunur
ŞİZOFRENİNİN BİYOLOJİK TEMELLERİ
ŞİZOFRENİ HASTALARININ BEYNİ Mİ KÜÇÜLÜYOR?
Şizofreni hastalarının beyinlerinde saptanan anormallikleri daha rahat anlatabilmek için birkaç resim koyuyorum. Çıplak gözle bile rahatlıkla gözlenebilen bazı anormallikler bulunmaktadır. Dikkat çeken ilk yer beynin içinde sıvı ile dolu olan ventriküllerin ve limbik sistemin üzerine oturduğu yerdir. Şizofrenisi olmayan hastalara göre şizofreni hastalarında o sıvıyla dolu alanların daha büyük olduğu gözlenmekte. Benzer biçimde serebral korteksin de beynin bazı bölgelerinde (temporal ve frontal loblarda) daha ince olduğu görülmekte.
Şizofreni hastaları üzerinde yapılan bazı otopsilere göre serebral korteksin bazı bölgelerinde düzensizlikler ve hücre katmanlarında anormallikler göze çarpmakta.
Şizofrenide göze çarpan bir diğer faktör, dopamin adlı kimyasalı nörotransmitter olarak kullanan sinir yollarıdır. Dopamin nörotransmisyonuna etki gösteren bazı ilaçların şizofreni bulgularını azaltması veya yok etmesi, şizofreniyle dopamin ilişkisinin olabileceğini göstermektedir. Mezokortikolimbik yol ile bir bağlantısı olduğu düşünülmektedir.
Beyinde bulunan gri madde, beynin nöronal hücre gövdelerinin büyük çoğunluğunu içerir. Gri madde, hipokampüste bulunur ve görme ve duyma, hafıza, duygular, konuşma, karar verme ve kendini kontrol etme gibi duyusal algıya dahil olur. Daha yüksek gri madde varlığı, artan kişisel yetenek duygusu ile birlikte artan öğrenme yetenekleri ve iyileştirilmiş bellek ile ilişkilendirilmiştir.
“Dopamin Hipotezi (varsayımı)”
Şizofreni hastalarında nörotransmitterlerin aracılık ettiği haberleşmede bir bozukluk olduğu varsayılmaktadır. Bu, haberleşme bozukluları arasında en fazla destek görenidir.
Çok sayıda çalışma şizofrenide dopamin disfonksiyonunu vurgulamasına rağmen dopamin hipotezi, tek başına şizofrenide görülen tüm belirtileri açıklamaya yeterli değildir. [1]
Çünkü antipsikotikler, hastalığın pozitif belirtileri için etkili iken negatif belirtiler ve bilişsel bozukluklar tedaviye yeterli yanıtı vermemektedir. Ayrıca şizofrenide dopaminerjik sisteme odaklanmış postmortem çalışmaların sonuçları genelde negatif olarak bildirilmiştir. Bu çalışmalarda striatal D2 reseptör artışı antipsikotik kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Bu veriler şizofrenide dopamin hipotezinin gözden geçirilmesine neden olmuş ve alternatif nörotransmitter sistemleri hastalığın patofizyolojisinde araştırılmış. [2]
Glutamaterjik nöronal disfonksiyonun çeşitli nöropsikiyatrik bozukluklara yol açtığı kabul edilmektedir. Şizofrenide glutamat hipotezi, beyin omurilik sıvısında glutamat düzeylerinin azalmasına ve şizofreni hastalarında hipokampus ve talamusta NMDA, AMPA reseptör ekspresyonlarının azalmasına dayanır (Fatemi 2008). Bu hipotez başlangıçta yazarlar tarafından çok destek görmese de daha sonra bu teoriyi destekleyen birçok kanıt ortaya çıkmıştır. [3]
Şizofreni ve Nörobilişsel Bozukluklar
Şizofrenide tüm bilişsel alanları etkileyen yaygın bir bozukluk söz konusudur. Bu yaygın bilişsel bozukluk şizofrenide kortiko-serebellar-talamik-kortikal döngüleri içine alan bir etkilenmeyi gösteriyor olabilir. Frontal lobun özellikle dorsolateral prefrontal korteks (DLPFK) kısmı; yürütücü işlevler, dikkat, bellek (özellikle çalışma belleği) ile ilgilidir. Bu işlevlerin, davranış kontrolünü sağladığı ve şizofreni hastalarındaki DLPFK’deki hacim azalmasının bu işlevlerde bozulma ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Orbitofrontal kortekste ise girus rektusun viziospasyal çalışma belleği ile sol orta frontal girus hacminin ise sözel çalışma belleği performansı ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Temporal lob; işitsel ve görsel bilişsel işlevler, bellek ve emosyon işlevlerinin merkezidir.
Limbik bölge ve diğer temporal lob alt bölgeleri öğrenme ve hatırlamadan sorumludur. Sol temporal lob hacmi sözel bellek, sağ temporal lob hacmi sözel olmayan bellek ile ilişkili bulunmuştur. Parahipokampal bölge hacmi ise şizofreni hastalarında semantik sistem, soyutlama, kategorize etme, yüksek sözel zeka düzeyi ile doğrudan ilişkili bulunmuştur.[4]
Şizofreni ve Nörogelişimsel Bozukluklar
Şizofreninin nörogelişimsel yönünü açıklamaya çalışan hipotezlerden birisi NMDA reseptör inhibisyonudur. Bazı yazarlar genetik ve nongenetik faktörlerin NMDA reseptör hipofonksiyonuna yol açabileceğini ve bu durumun zamanla beyinde şizofreniye gizli bir yatkınlık oluşturduğunu, bunun erişkinlik öncesi dönemde değil erken erişkinlik döneminde psikotik belirtileri tetikleyebileceğini ileri sürmüştür. [5]
NMDA reseptörü gelişimsel süreçte aksonların uygun dağılımı için önemlidir. Dahası NMDA reseptörleri, ergenlik döneminde görülen ve şizofreni hastalarında normal olmadığı öne sürülen sinaptik budanma sürecinde önemli rol oynayabilir. Bilişsel fonksiyonlar NMDA reseptörlerinin kısmen aracılık ettiği plastisiteye bağlıdır ve şizofreni hastaları sıklıkla bilişsel defisitlere sahiptir. Sonuçta, şizofreni hastalarının birçok beyin bölgesinde görülebilen gri madde miktarında azalma NMDA aracılı nörotoksisiteyi düşündürmektedir. Belirti kümesi, bulgular ve şizofreni hipotezleri NMDA reseptör disfonksiyonu ile açıklanabilir. NMDA reseptörleri, glutamat reseptörlerinin bir alt tipidir fakat diğer tüm alt tiplerle işlevsel açıdan ilişkilidir. Bu nedenle, NMDA reseptör anormallikleri şizofrenide ileri sürülmesine rağmen görünürdeki NMDA reseptör bozuklukları NMDA ile etkileşim halinde olan başka bir reseptör alt tipinin anormalliği ile ilişkili olabilir.[6]
ŞİZOFRENİDE GENETİK FAKTÖRLER
Şizofrenide moleküler genetik ilerlemelere rağmen ruhsal hastalıkların çoğunda olduğu gibi henüz şizofreninin de genetik faktörleri tam olarak açıklığa kavuşturulamamıştır. Fakat bu hastalıkların kalıtımında birçok farklı işlevi olan gen yer almaktadır. Böylece ilişkili bulunan genlerin sayısı her yeni araştırmayla beraber artmaktadır. Moleküler genetik tekniklerin gelişmesi, 2000’li yılların başında yüksek bütçeli ve geniş kapsamlı genetik araştırmalar yapılmasını sağlamış ve bu çalışmaların sonucunda insan genomuyla ilgili birçok yeni bilgiye ulaşılmıştır. İnsan Genom Projesi (Human Genome Project) ile başlayan Genom çapı ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile zirveye ulaşan genetik araştırmalar sonucunda kalıtımında birçok genin rol oynadığı multifaktöryel etiyolojiye sahip hastalıklarla ilişkili birçok gen bölgesi bulunmuştur. Buna rağmen genetik faktörleri tam olarak açıklayamama sebepleri arasında fenotip tanımlamaları ile ilgili sorunlar ve hastalıkların kalıtım kalıpları ile ilgili farklı mekanizmalar sayılabilir. Erken başlangıçlı şizofrenilerde kalıtımın önemi daha da artmaktadır. Hastalığın oluş nedeninin henüz kanıtlanmamış bir beyin bozukluğu olduğu görüşü kesinlik kazansa bile bu rahatsızlığın ortaya çıkışında ve zaman zaman görülen alevlenmelerde çevresel ve ruhsal etmenlerin varlığı da küçümsenmemektedir. Şizofrenide tespit edilen genlerin belirlenebilmesi için endofenotiple elde edilecek faktörler, daha basite indirgenerek bulunabilir. Endofenotipler, hasta olma ve olmama durumundan bağımsız olarak genetik alt yapıyı anlamayı kolaylaştırabilirler. İlk öne sürülen genetik belirleyicilerden biri klinik bir endofenotip olan şizotipidir. Endofenotip yaklaşımı çok genli/çok etkenli bir hastalık olan şizofrenide genetik analizlerin gücünü arttırmak dışında sınıflandırma sistemlerinin ve tanı kategorilerinin yeniden şekillendirilebilmesini sağlayabilir. Şizofrenin bütün dünyada herhangi bir erişkin topluluğunda yaygınlığı yaklaşık %1’dir. Genetik etkenlerin şizofreni etiyolojisine katkıda bulunup bulunmadığı, bulunuyorsa ne oranda katkıda bulunduğunun anlaşılması amacıyla aile araştırmaları yapılmıştır. Anne veya babadan birisi hasta ise çocuklarda hastalık riski % 13, her ikisinde de hastalık varsa bu oran %35-40’a çıkmaktadır. Akrabalık uzaklaştıkça bu oranlarda düşme görülmektedir. Yapılan ikiz çalışmalarında konkordans (eş hastalanma oranı) çift yumurta ikizlerinde % 10-15, tek yumurta ikizlerinde ise %35 -47’dir. Görüldüğü gibi bir risk etmeni olarak kalıtımın yeri kesinleşmiştir ancak genetik geçişin türü ve biçimi henüz tam olarak bilinmemektedir. Çok genli ve çok etkenli (polijenik ve multifaktöryel) bir geçiş olduğu tezi savunulmaktadır. İnsan genetiğinde 21. yüzyılda çok önemli bir gelişme olarak kabul edilen GWAS, 1000 ve daha fazla şizofreni hastasının kontrol grubuyla karşılaştırıldığı bir yöntemdir. Bu yöntemde tek nükleotid polimorfizmleri (single nucleotide polymorphism, TNP) ve kopya sayısı farklılıkları (copy number variants, KSF) ile şizofreni ilişkisi araştırılır. 19 TNP’ler bireylerin hastalığa yatkınlığı, tedaviye yanıttaki farklılıklar ile hastalıkların klinik seyirlerini açıklamada önemli faydalar sağlamaktadır. Şizofreni genetiğinde önemli bir diğer konu da epigenetik değişikliklerdir. Nükleotid sıralamasında değişiklik olmadan DNA ve kromatinde geriye dönebilen değişikliklere, epigenetik değişiklik adı verilmektedir. Epigenetik değişiklikler genlerin promotor (genlerin transkripsiyonunu başlatan DNA parçası) bölgelerinde farklılığa yol açarak ilgili genin transkripsiyonunu değiştirir. Bu değişiklik sonucunda gen transkripsiyonu baskılanır veya hızlanır. Epigenetik değişiklikler, mutasyonlardan farklı olarak kalıcı değişiklikler olmayıp transkripsiyonu değiştiren dinamik değişikliklerdir. Epigenetik değişikliklerin şizofreni etiyolojisinde yer aldığını savunan araştırmacıların teorisine göre, gen-çevre etkileşimi epigenetik değişiklikler tarafından düzenlenir ve çevrenin etkisini kontrol etmeye yönelik değişiklikler olur. Bu değişikliklerin çevrenin hastalığı tetikleyici etkisini düzenleyemediği durumda şizofreni belirtilerinin ortaya çıktığı kabul edilir.
• İlk gruptaki genler beynin gelişiminde etkili olduğu düşünülen ve nörogelişimsel teori içerisinde gruplanan genlerdir. GWAS çalışmalarında nörogelişim aşamalarında etkili olduğu bulunan genler ANK3, NRGN, TCF4 ve NRG1’dir. Bu genlerden ANK3 geni birçok bilişsel işlevde rol oynamaktadır.
• Psikiyatristler şizofreniyi, immün sistem bozukluğunun da eşlik ettiği sistemik bir bozukluğun parçası olarak açıklamıştır. GWAS çalışmalarında şizofreniyle ilişkili olduğu düşünülen immün sistem genleri de araştırılmıştır. Bu genlerden en sık araştırılanı, 6. kromozomdaki MHC (major histocompatibility complex) genleri olmuştur.
ŞİZOFRENİ FARMAKOLOJİSİ
Tedavi mi Yoksa Pek Çok Yan Etki mi?
Şizofreni, günümüzde farklı nörotransmitter hipotezlerine dayandırılmış olup farmakolojik tedavileri de yine bu nörotransmitterleri hedef alarak ilerlemektedir. Şizofreni harici başka psikozların da tedavisinde kullanılan antipsikotikler, en çok dopaminerjik sistemi etkilemek üzerine çalışırlar. Aşırı aktive olan bu sistemi inhibe ederek semptomlar azaltılmaya çalışılır. En çok hedef alınan sistem de dahil tedavilerin kişiler üzerinde pek çok yan etkisinin görüldüğü ve bu etkiler sonucunda tedavilerin tümden reddedildiğine de rastlanılmaktadır. [1] Farmakolojik ilaçların advers etkileri arasında “kişilerin bozulan durumları ile ilgili iç görülerinin olmaması”, sedatif (yatıştırıcı) etki, kilo artışı-dislipidemi gibi endokrin etkiler, artmış kalp hızı ve anormal EKG bulguları sayılabilir. [2]
Dopaminerjik sistemin düzenlenmesinde rol alan antipsikotik ajanlar, şizofreni için birincil tedavi olarak kullanılmaya devam etmektedir. Bu ajanlar; daha çok pozitif semptomlar olarak adlandırılan halüsinasyonlar, sanrılar, düzensiz düşünce/konuşma ve tuhaf davranışlar gibi olaylara müdahale edilmek amacıyla kullanılmaktadır. Bunun yanı sıra kişide devam eden negatif semptomlar olarak tanımlanan motivasyon eksikliği, dürtü, zevk, sosyal etkileşimler ve dikkat, hafıza, yürütme gibi bilişsel işlev bozuklukları konusunda etkileri bulunmamaktadır. Devamlılık gösteren bu negatif semptomlar ise kişilerin hayatları boyunca onlarla beraberdir ve yaşam kalitelerini düşürmektedir. Öte yandan bugüne kadar negatif semptomları hedef alan FDA onaylı hiçbir ilaç bulunmamaktadır. [3]
Etik vaka değerlendirmelerine kadar varan “ilaç tedavisinin sonlandırılması”, ilaç tedavisi olmadan uzun bir zaman geçmesine rağmen şizofreninin doğasından dolayı psikozun kişide nüks edebildiği görülmüştür. Klinik durumu, ilaç içermeyen ve uygulanabilecek en iyi tedaviye rağmen çevresi ve başkaları için bir tehdit oluşturması durumunda etik komite ve hukuk müşaviri birlikteliğiyle uygun bir karara varıldıktan sonra antipsikotik ilaç verilmesi gerektiği bildirilmiştir. [4]
Antipsikotik ilaçlar, şizofreni tedavisinin vazgeçilmez parçasıdır ve kuşkusuz önemini de koruyacaktır. Klasik ilaçların negatif belirtiler üzerinde etkili olmaması üzerine yeni arayışlara girilmiştir.[1] Bununla birlikte bazı yeni atipik ilaçların “iç görünün bozukluğu”, sosyal ilişkilerdeki bozukluk ve motivasyon eksikliği gibi negatif semptomların bazılarına iyi geldiği de belirtilmiştir.[2]
Şizofreniye Başka Bir Yaklaşım: ANTİPSİKİYATRİ
Kraepelin, şu an şizofreni olarak bahsettiğimiz erken bunama kavramını 1898’de açıklamıştı. Bu kavram erken başlangıç (praecox) ve ilerleyici bilişsel bozulma (dementia) kavramlarının bir araya gelmesi (dementia praecox) ile oluşmuştu [1], [4]. Bleuler ise 1911 yılında günümüzdeki şizofreni kavramına katkı sağlayarak aslında şizofreninin erken başlangıç ve demanstan ziyade bölünmüş bir zihin gibi olduğunu belirtti ve bu hastalığa bölünmüş (schizein) ve zihin (phren) kelimelerini birleştirerek bir isim koymuş oldu [1],[4]. Her iki kuramcı da biyolojik açıklamalarla şizofreniyi ele almış olsa da İngiltere’de doğan Laing, Szasz, Cooper, Basaglia gibi temsilcilerinin olduğu Antipsikiyatri akımı şizofreniye başka bir perspektiften yaklaşmıştı [2]. Onlara göre toplumun başta şizofreni olmak üzere bir “akıl hastası” imgesi vardır ve medya “akıl hastası” kimseleri sıklıkla şiddet suçlarıyla ilişkilendirmektedir [3],[5].
Etiketleme kuramı ise bu durumu açıklarken toplumun bu bilgileri alıp işleyerek damgalamayı gerçekleştirdiğini belirtir. Damgalamanın yarattığı etki ise artık tanı almış kişinin kendine yönelik algısını ve davranışlarını biçimlendirir [5]. Antipsikiyatri de buna bağlı olarak şizofreninin hastalıktan ziyade kişisel bir biçimde siyasi bir eylem olarak görülmesi gerektiğini, aile ve toplumun baskısına yönelik tepkisel bir sendrom olarak değerlendirilmesi gerektiğini savunur[2]. Laing şizofreniyi “çılgın bir dünya için normal bir tepki” olarak tanımlamaktadır ve aslında şizofreninin yalnızca günah keçiliğinden ibaret olduğunu belirtmiştir [2], [6], [7]. Aynı zamanda kötü ebeveynlik ile şizofreniyi ilişkilendirmiştir [6]. Antipsikiyatri akımı her ne kadar 1960’lı yıllarda çıkmışsa ve o dönemde elektroşok gibi eski tedavi biçimleri kullanılıyor olsa da antipsikotikler çıktığı gibi antipsikiyatri destekçileri ilaçların yan etkilerini vurgulayarak bunun da karşısında durmuşlardır [6].
Her ne kadar damgalama ve ayrımcılığın önüne geçmede antipsikiyatri etkili görünse de aslında şizofreni ve buna bağlı olarak psikozun iyi bir şey olabileceği gibi uç fikirlere gidilmesi hastaların tedavi arayışlarını baltalamakta ve semptomlarının yarattığı zorlukları azaltmamaktadır. Nitekim akım eski gücünü de yitirmiş görünmektedir. Buna ek olarak günümüzde ilerleyen araştırmalar ve sinirbilim alanında sürdürülen faaliyetler bizlere şizofreninin yalnızca kötü ebeveynlik ya da damgalama değil aslında çok daha fazlası olduğunu gösterir niteliktedir.
KAYNAKÇA:
ŞİZOFRENİNİN BİYOLOJİK TEMELLERİ
1 …..(Gargiula ve Landa De Gargiulo 2014, Frohlich ve Van Horn 2014, Howes ve ark. 2015)
2……(Meador-Woodruff ve Kleinman 2002).
3……(Ceylan ve Taşçı 1999, Belsham 2001, Gargiula ve Landa De Gargiulo 2014, Howes ve ark. 2015).
4……(Zekiye Çelikbaş ve ark, JOURNAL OF CONTEMPORARY MEDICINE,sf184)
5…….. (Fiş ve Berkem 2009, Dwivedi ve Pandey 2011)
6…….(Meador-Woodruff ve Kleinman 2002, Fiş ve Berkem 2009, Zink ve ark. 2014)
ŞİZOFRENİDE GENETİK FAKTÖRLER
ŞİZOFRENİ FARMAKOLOJİSİ
[1] Kring, J. ve Johnson, S. (2019). Anormal Psikolojisi/Psikopatoloji (M. Şahin, Çev. Ed.). Nobel. (Orijinal eser 2014).
[2] Trevor, A. , Katzung, B. ve Kruidering-Hall, M. (2019). Katzung ve Trevor Farmakoloji: Sınav ve Gözden Geçirme (B. Erden, Çev. Ed.) Güneş Tıp Kitabevleri.
[3] Krogmann, A., Peters, L., Von Hardenberg, L., Bödeker, K., Nöhles, V., & Correll, C. (2019). Keeping up with the therapeutic advances in schizophrenia: A review of novel and emerging pharmacological entities. CNS Spectrums, 24(S1), 38-69. doi:10.1017/S109285291900124X
[4] AMA J Ethics. 2016;18(6):572-578. doi: 10.1001/journalofethics.2016.18.6.ecas1-1606.
ŞİZOFRENİYE BAŞKA BİR YAKLAŞIM: ANTİPSİKİYATRİ
Kring, J. ve Johnson, S. (2019). Anormal Psikolojisi/Psikopatoloji (M. Şahin, Çev. Ed.). Nobel. (Orijinal eser 2014).
Antipsikiyatri. (2020, Aralık 1). Vikipedi. https://tr.wikipedia.org/wiki/Antipsikiyatri
Living with Schizophrenia. (2020, Aralık 2). Schizophrenia and Dangerous Behaviour. https://livingwithschizophreniauk.org/information-sheets/schizophrenia-and-dangerous-behaviour/
Meiseberg, J. ve Moritz, S. (2020). Biases in diagnostic terminology: Clinicians choose different symptom labels depending on whether the same case is framed as depression or schizophrenia. Schizophrenia Research, 222, 444-449.
Taşkın, E.O. ve Özmen, E. (2004). Ruhsal hastalıklara yönelik tutumları etkileyen etmenler: Bilgi, temas, etiket, psikopatoloji tipi, medya. 3P Dergisi, 12(3), 25-40.
Living with Schizophrenia. (2020, Aralık 2). The Anti-psychiatry movement. https://livingwithschizophreniauk.org/information-sheets/the-anti-psychiatry-movement/
Laing. (2020, Aralık 2). Vikipedi. https://tr.wikipedia.org/wiki/R._D._Laing
HAZIRLAYANLAR
ŞİZOFRENİNİN BİYOLOJİK TEMELLERİ
HATİCE ARI
NESİME HAMALI
ŞİZOFRENİDE GENETİK FAKTÖRLER
NİLAY YÜKSEL
ŞİZOFRENİ FARMAKOLOJİSİ
HARE YAZGI
ŞİZOFRENİYE BAŞKA BİR YAKLAŞIM: ANTİPSİKİYATRİ
GÜZİDE MEMİŞÇİ
EDİTÖRLER
AZRA BULUT
GÖKÇE KURŞUN
Comments