KÖK HÜCRE NAKLİ
- gazigenmet
- 24 Oca 2021
- 9 dakikada okunur
HEMATOPOİETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU NEDİR? Hematopoietik kök hücre transplantasyonu (nakli) ; hematolojik, otoimmün (öz bağışıklık) ve genetik hastalıkların tedavisi için kötü huylu olmayan çeşitli kaynaklardan kök hücre naklini ifade eder. Bu kaynaklara kemik iliği, büyüme faktörü ile uyarılan periferik yani çevresel kan ve göbek kordonu kanı örnek verilebilir. (1)
Tarihi ve Gelişimi
Hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HKHT), ilk olarak 1950’lerde insanlarda keşfedilmiştir. Yapılan ilk çalışmalar fare modellerinde elde edilen gözlemlere dayanmaktadır. Bu çalışmalarda sağlıklı kemik iliği bileşenlerinin, kan hücreleri yapımı engellenen bir kemik iliğine aktarılmasının alıcıda işlevinin iyileşmesini sağlayabileceği görülmüştür. Bu hayvan temelli çalışmalar sonrası elde edilen veriler ile HKHT insanlarda uygulanmaya başlamıştır. İlk başarılı kemik iliği nakli 1957’de New York’ta akut lösemili bir tek yumurta ikizi üzerinde gerçekleştirilmiştir. Sonuç olarak işlemi uygulayan Dr. Thomas, kemik iliği transplantasyonunun gelişimi üzerine araştırmalarına devam etmiş ve çalışmalarından dolayı Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü’nü almıştır. (2)
Hematopoietik kök hücre transplantasyonu için belirli tanımlar bulunmaktadır (2) :
Majör Hücre- Uyumluluk Kompleksi (MHC) : Genleri, insan lökosit antijenlerini (HLA) kodlayan, 6. kromozomun kısa kolundaki gen grubudur. İnsan hücrelerinde ortaya çıkan proteinlerde büyük bir farka yol açtıkları ve oldukça polimorfik (çoklu form) oldukları düşünülmektedir. İki gruba ayrılırlar: MHC I ve MHC II.
İnsan Lökosit Antijenleri (Human Leukocyte Antigens (HLA)): Bunlar hücresel yüzeyde ifade edilen proteinlerdir ve fetal dokuya karşı oluşan anormal bağışıklık sisteminde (alloimmünite) önemli rol oynamaktadır. HLA, MHC tarafından kodlanan ve tüm hücre tiplerinde ifade edilen T hücreleri tarafından farklı tiplere bölünebilmektedir.
Allojenik Transplantasyon: Bir hastanın, radyasyon veya yüksek doz kemoterapi ile yok edilen kök hücrelerini değiştirmek için bir vericiden aldığı sağlıklı kök hücreleri içeren işlemdir. Allojenik kök hücre transplantasyonu, çoğunlukla lösemi ve lenfoma gibi kanserleri ve belirli kan veya bağışıklık sistemi bozukluklarını tedavi etmek için kullanılır.
Otolog Kemik İliği Nakli (Autologous Bone Marrow Transplantation): Otolog bir kök hücre naklinde hastalıklı veya hasarlı kemik iliğini değiştirmek için kişinin kendi bedenindeki sağlıklı kan kök hücreleri kullanılmaktadır. Otolog kök hücre nakli, otolog kemik iliği nakli olarak da adlandırılmaktadır.
Otolog Kök Hücre Naklinde öncelikle kan kök hücrelerini, kemik iliğinden kan dolaşımına göndermek için ön tedavi uygulanmaktadır. Sonrasında kan dolaşımından kan kök hücreleri toplanmaktadır. İhtiyaç anına kadar bu kan kök hücreleri dondurulmaktadır. Kişinin bağışıklık sistemini baskılamak için kemoterapi uygulanmaktadır. Kemoterapi sonrası çözülmüş kan kök hücreleri damar yoluyla verilmektedir. Bağışıklık sistemi toparlanana kadar en az 4 hafta destekleyici tıbbi tedavi sağlanmaktadır.
HEMATOPOİETİK KÖK HÜCRELERİN NAKLİNDE MEZENKİMAL KÖK HÜCRE TERAPİSİ
Mezenkimal kök hücresi (MSC), gelişim sürecinde olan dokularda henüz farklılaşmamış ve hareketli olan; kemik, kıkırdak gibi birçok doku oluşumunu başlatabilecek bir kök hücre tipidir. Mezenkimal kök hücrelerinin bağışıklık sisteminin verdiği cevapları düzenlemesi ve kan hücrelerinin üretimini desteklemesiyle, allojenik hematopoietik hücre nakli konusunda dikkatleri üzerine toplamayı başardı. Mezenkimal kök hücreleri; birçok tür sitokin ve büyüme faktörü üretme kabiliyetine sahip olduğu için nakledilen doku ile doku alıcısı arasındaki uyumsuzluk sonucu oluşan, “graft-versus-host hastalığı” (GVHD) adı verilen hastalığın tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Birçok klinik araştırmada1* yapılan deneyler ve gözlemler sonucu, akut GVHD için MSC terapisinin güvenli olduğu ve istenilen sonucu doğurduğu gözlemlenmiştir.
MSC’ler kemik iliğinde, kemik dokuda bulunan hücreleri ve bu hücreler için gerekli mikro çevreyi, diğer bir deyişle kemik iliği stromasını üretebilecek kabileyete de sahiptir. Kordon kanı nakli ve alıcı-verici lökosit antijenleri arasında uyumsuzluk görülen (HLA-mismatched) nakillerde, hematopoietik kök hücrelerinin ve MSC’lerin eş zamanlı nakli gerçekleştirilir. Bu yolla GVHD’yi önlemek için, kök hücrelerin kemik iliğine yönelerek kan dolaşımına yeterli miktarda kan hücresi üretmesi beklenir. (3)
1* https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4186969/table/Tab1/?report=objectonly
Mezenkimal kök hücreler; epitel hücrelerine (epithelial cells), nöronlara (neurons), kalp hücrelerine (cardiac cells), karaciğer hücrelerine (hepatocytes), bağırsak hücrelerine (enterocytes), solunum hücrelerine (respiratory cells), kıkırdaktaki kondrositlere (chondrocytes), kemikteki osteositlere (osteocytes), iskelet kası hücrelerine (myocytes/ tenocytes) ve yağ hücrelerine (adipocytes) dönüştürülebilmektedir.
OTOİMMÜN HASTALIKLAR İÇİN HEMATOPOİETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU
Otolog kök hücre transplantasyonu (HSCT); dirençli özbağışıklık hastalıkları (otoimmün) ile romatizmal hastalıklarda uzun süreli ve belirtisiz (semptomsuz) iyileşme sağlayan tek tedavi olmaktadır. Tüm dünyada romatizmal ve romatizmal olmayan otoimmün hastalıkları için 3000’den fazla HSCT yöntemi geliştirilmiştir. Günümüzde, hastayı transplantasyona hazırlayan ve transplantasyon yapılmasını kolaylaştıran uygulamalardan (rejim) biri olan spesifik koşullandırma rejimi, otoreaktif immünolojik1 hafızasının ortadan kaldırılması için kullanılan bir yöntemdir. Birçok rejim için antitimosit globulin2 veya anti-CD523 ile in vivo (canlı içinde) immün hücre azalması standart olmaktadır. Buna rağmen, greft (transplantasyonla alınmış) CD34+4 kök hücrelerinin ex vivo (canlı dışında) seçimi tartışılmaktadır. Kemoterapi nedeniyle yoğun immün hücrelerin azalmasının ardından HSCT uygulanması; CD34+ T hücre bölünmesini sağlamakta ve düzenleyici T hücre popülasyonunu yenilemektedir. Bu sayede bağışıklık sistemi normal haline gelmektedir. Konuyla ilgili yapılan ilk randomize kontrollü çalışma5, Sistematik Skleroz 6 adındaki otoimmün bir hastalık üzerinedir. Sistematik Skleroz’da; otolog kök hücre transplantasyonu, bir sene içerisinde mortalitede artışa sebep olmakta, uzun vadede ise herhangi bir sorun ortaya çıkmamamaktadır. (4)
Şekil-3: https://www.news-medical.net/life-sciences/Hematopoiesis-Process.aspx
Kırmızı kemik iliğinden alınan kök hücrenin savunma sisteminde yer alan beyaz kan hücrelerine,kanda çok sayıda bulunan eritrositlere ve pıhtılaşmada görev alan trombositlere dönüşümü gösterilmektedir.
1Otoreaktif immünolojik: Bağışıklık sistemi hücrelerinin kendi dokularını tanımayıp tepki vermesi
2Antitimosit globulin: Organ transplantasyonunda at veya tavşan türevli antikorların insan T hücrelerine damardan sıvı olarak aktarımı ( T hücre: direkt öldürücü olan ayrıca kazanılmış bağışıklık sisteminin hücresel yanıtında rol alan lenfosit hücre)
3Anti-CD52: CD-52 olgun lenfositlerin yüzeyinde bulunan bir proteindir, anti-CD52 yse lenfositleri güçlü bir şekilde tüketen madde
4CD-34+: CD34,CD-34 geni tarafından kodlanan zar ötesi bir fosfoglikoproteindir, kök hücreler CD-34 yüzey belirtici taşıyan hücre grubu içinde yer alır yani CD34+ hücrelerdir.
5Randomize kontrollü çalışma: Yeni çıkan bir ilacı, tedaviyi veya başka bir müdahale çeşidini test etmek amacıyla benzer özelliklere sahip kişilerin deney ve kontrol grubuna ayrıldığı çalışma modeli.
6Sistematik Skleroz: Ciltte kalınlaşma,sertleşme ve iç organlarda tutulumla karakterize yaygın bir bağ dokusu hastalığıdır.
RETİNAL KÖK HÜCRE TEDAVİSİ
Kök hücre nakli, zayıf görme ve körlüğe neden olan retinal bozunuma (dejeneratif) yol açan hastalıklar için potansiyel bir tedavi olarak büyük umutlar vermektedir. Kalıtsal ve yaşa bağlı retina bozunumları, birlikte ele alındığında tedavi edilemeyen körlüğün ana nedenlerini oluşturur (5). Dünya çapında 30 milyondan fazla insan, retina bozunumundan etkilenmektedir. Kalıtsal retina bozunum formları genellikle çocuklukta ortaya çıkmaya başlarken; edinilmiş bir retinal dejeneratif hastalık, tipik olarak yaşlı bireyleri etkiler. Hem kalıtsal hem de edinilmiş retina bozunumu, etkilenen birçok kişide nihai olarak ciddi görme kaybı veya tam körlükle birlikte görmeyi önemli ölçüde bozabilir. Kalıtsal retinal bozunum için gen terapisinin yakın zamanda onaylanması, bu hastalığın nispeten az sayıda hastayı etkileyen aynı zamanda çekinik kalıtımla geçen formları için potansiyel bir tedavi umudu vermektedir (6). Maalesef, kalıtsal retina bozunumu için FDA onaylı gen veya kök hücre temelli tedaviler bulunmamaktadır.(7)
Şekil-4: Hasarlı kornea hücrelerini hızla tamir etme özelliğine sahip olan Limbal kök hücreleri sağlam kornea hücrelerinden cerrahi bir müdahale ile çıkarılarak laboratuvar ortamında çoğaltılır ve kök hücre bazlı ilaç olan Holoclar içerisine konulur. Çoğaltılan Limbal kök hücreler tekrar göze transfer edilir. Bu kök hücreler kornea ve göz bebeği sınırındaki bağ dokusunda %3,5 gibi çok küçük bir oranda bulunurlar (8).
KALP DOKUSU ONARIMI İÇİN KÖK HÜCREDEN ÜRETİLMİŞ HÜCRE TABAKASI NAKLİ
İnsan yaşamının uzamasıyla birlikte kalp kası hücrelerinin çoğalma kapasitesindeki kayıp , çeşitli kalp hastalıklarının ciddi sonuçlarının temel nedeni haline gelmiştir. Yetersiz oksijen kaynağının neden olduğu hücre kaybından sonra artan morbidite1, ölüm oranı (mortalite) ve özürlülük riskleri; dünya çapında kalp hastalarının günlük yaşamları üzerinde ciddi bir yük oluşturmaktadır. Son evre, kalp hastalarında geri döndürülemez olduğu için daha ileri revaskülarizasyon (yeniden damarlanma) ve tıbbi tedavi işe yaramayabilmektedir.
Bu nedenle kök hücre kaynaklı tabaka (cell sheet) mühendisliği, miyokard enfarktüsü (kalp krizi) için yeni nesil tedavi olarak geliştirilmiştir. Doğrudan kök hücre nakli ve iskelet doku mühendisliğine kıyasla bu tedavi daha avantajlı görülmektedir. Kök hücre aktarımı; birçok temel araştırma ve klinik çalışmada kanıtlandığı üzere doku beslenmesini artırabilir, anjiyogeneze2 katkıda bulunabilir ve kalp dokusunu koruyabilir veya yeniden oluşturabilir. Kök hücreden üretilen hücre tabakasına dayalı kalp dokusu mühendisliği, kalp krizinde hücrenin doğrudan enjeksiyon ile uygulanmasından daha faydalı etkiler göstermiştir.
Hücre tabakası tekniklerinin geleneksel doku mühendisliği yöntemlerine göre birçok avantajı olmasına rağmen, hala bazı problemler vardır. Tek bir hücre tabakası, kalp krizinin oksijen yetersizliği durumunda vaskülarizasyon (damarlanma) olmadan uzun vadeli faydalı etkiler için çok incedir. Bu tür kritik sorunların üstesinden gelmek için hücre tabakaları sıklıkla örtüşmektedir. Bununla birlikte birçok tabakayı hazırlamak ve yapılan tabakaları birleştirmek için gereken uzun süre, hala sorun olmaktadır.(9)
Morbidite1: Özel bir grup içinde ve belirlenmiş bir zaman diliminde belli bir hastalığa yakalanan ve tanı konulan hastaların sayısı (veya oranı).
Anjiyogenez2: Fizyolojik bir süreç olup var olan damarlardan tomurcuklanma yolu ile yeni damarların oluşması
Şekil 5: Hücre Tabakası Üretimi ve Nakli şematize edilmiştir.
REJENERATİF TIPTA KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONUNUN ROLÜ
Kök hücreler, yenileyici (rejeneratif) tıbbın gelişmiş alanlarında ve diğer araştırma alanlarında önemli bir rol oynamaktadır. Kendini yenileyebilme özelliklerinden dolayı hasarlı doku veya hücrelerin yenilenmesinde rol alırlar. Bununla ilgili olarak, kök hücre nakli; bozulmuş hücreleri, dokuları ya da organları eski haline getirmek için hücresel bir tedavi yaklaşımıdır.
Yapılan araştırmalarda, esas olarak nakil (transplantasyon) için kan yapıcı kök hücrelerin uygulanmasına odaklanılmıştır. Kordon kanı hücreleri ve hastayla kısmen uyumlu (haploidentikal) donörler, kan yapıcı (hematopoietik) kök hücre transplantasyonunun tercihe bağlı kaynakları olarak kabul edilmektedir. Öte yandan henüz farklılaşmamış kök hücreler (pluripotent kök hücre) ve farklılaşmış hücrenin gelişimini tersine döndürerek elde edilmiş kök hücreler (indüklenmiş pluripotent kök hücreler), kök hücre transplantasyonunun ilerlemesi için umut vermektedir. (10)
Kordon kanı hücreleri kök hücre kaynağı olarak endotelyal hücrelere, sinirsel hücrelere, kan hücrelerine, kas hücrelerine ve kemiğe dönüşebilmektedir.
HUNTİNGTON HASTALIĞI İÇİN KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU
Kök hücreleredayalı tedavi edici yaklaşımlar, merkezi sinir sisteminde özel tip birtakım nöronların kalıcı kaybına bağlı gelişen Huntington hastalığı (HD) için potansiyel tedaviler olarak kayda değer ilgi görmüştür. HD’nin hayvan modellerinde kök hücrelerinin veya bunların türevlerinin nakli, hasar görmüş veya kaybolan nöronları değiştirerek dokulara fonksiyonlarını verimli bir şekilde geri kazandırdığı gözlemlenmiştir. HD tedavileri için nöral kök hücreler (NSC’ler); beynin kendisi, birden çok hücre tipine dönüşebilme kabiliyetine sahip pluripotent kök hücreler (PSC’ler) ve HD hastalarının somatik hücreleri gibi çeşitli kaynaklardan geliştirilmiştir. Ne yazık ki, beyin kaynaklı NSC’lerin elde edilmesi zor olmaktadır. Nakilden sonra PSC’ler istenen nöronal hücrelerin bir popülasyonuna farklılaştırılmalıdır ve bu da nakil sonrası tümor oluşumu riskini arttırmaktadır. Öte yandan, nakil için yeni bir kök hücre kaynağı olarak vücut (somatik) hücrelerinden türetilen indüklenmiş[1] NSC’lerin tümör oluşturma olasılığı daha düşüktür. HD tedavisi için kök hücre nakli stratejisinin işlevsiz veya kayıp nöronların yerini almak olduğu düşünüldüğünde, genişletilmiş CAG kodonunun tekrarlarını içeren mutant genlerin düzeltilmesi kilit rol oynamaktadır. (11)
1: İndükleme: Gen kombinasyonları ekleyerek yeniden programlama
Şekil-7: Huntington Hastalığı için kök hücre nakli şematize edilmiştir.
KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU İÇİN GENOM DÜZENLEME
Embriyonik kök hücreler ile ilgili etik sorunlardan kaçınmak için genom düzenleme uygulamaları üç germ tabakasına1 da dönüşme yeteneğine sahip, indüklenebilir pluripotent kök hücrelere odaklanmıştır. Bu hücrelerdeki metilasyon desenlerini tespit etme yeteneği, hücrenin birden çok farklı hücre tipine dönüşebildiğine (pluripotentlik) dair izleri araştırmak için olanak sağlamaktadır. CRISPR sistemi ile genom mühendisliği teknikleri yaygın olarak uygulanmaya başlanmıştır. Güçlü bir genom düzenleme sistemi olan CRISPR-Cas9 “gene knockout” yani genomda var olan bir genin inaktivasyonu veya “gene knock-in” yani genoma yeni bir gen kazandırılması için kullanılabilir.
İki tip genom düzenleme uygulanabilir:
1)Cas9 nükleaz2 tarafından homolog3 ya da homolog olmayan DNA tamiri.
2)CRISPR-Cas9’un ve hedef donor vektörlerin hücreye ulaştırılması viral (virüs yoluyla) veya viral olmayan yollarla sağlanabilir.
CRISPR-Cas9 sistemi ile tek veya çoklu gen inaktivasyonu (geni çıkarma) yaratılabilir, mutasyonlar düzeltilebilir ve haberci transgenler4 genoma eklenebilir. Gen inaktivasyonları sayesinde epigenetik roller ve hedefler araştırılabilir. CRISPR ile ise hücre soyu seçimi, hücre farklılaşması ve hücre kaderini etkileyen genetik belirleyiciler araştırılabilir. Ek olarak, CRISPR-Cas9 sistemi ile null (işlevsiz/geçersiz) veya nuclease-dead (nükleaz-ölü) Cas9 üretilebilir. Null Cas9 enzimatik aktiviteye sahip değildir ancak başka fonksiyonel protein domainleri5 ile birleştirilerek faydalı hale getirilebilir. (12)
CRISPR-Cas9 Sistemi şematize edilmiştir.
1Üç germ tabakası: Embriyo döneminde oluşan ve vücudumuzdaki tüm hücrelere kaynak olan endoderm/ektoderm/mezoderm tabakaları
2Nükleaz: Nükleik asitlerin fosfodiester bağlarını kırabilen enzimler
3Homolog: Benzer ya da aynı nükleik asit
4Trans gen: Düzenleyici DNA sekanslarına(baz dizisi düzeni) bağlanan genler
5Domain: Bir proteinin evrimsel olarak korunmuş, kendi başına evrimleşebilen, kendi başına fonksiyona sahip olan ve proteinden ayrı var olabilen kısımları
YAZARLAR:
HEMATOPOİETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU NEDİR?
TULUĞHAN ÇİVİOĞLU
TUHAN ORUK
HEMATOPOİETİK KÖK HÜCRELERİN NAKLİNDE MEZENKİMAL KÖK HÜCRE TERAPİSİ
HÜSEYİN PARLAR
OTOİMMÜN HASTALIKLAR İÇİN HEMATOPOİETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU
KAREN ÖZÜLKÜ
RETİNAL KÖK HÜCRE TEDAVİSİ
AYBÜKE BAHRAN
KALP DOKUSU ONARIMI İÇİN KÖK HÜCREDEN ÜRETİLMİŞ HÜCRE TABAKASI NAKLİ
BUSENUR YILMAZ
REJENERATİF TIPTA KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONUNUN ROLÜ
MELİSA ÇELEBİ
HUNTİNGTON HASTALIĞI İÇİN KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU
ASLI ECE DÜNDAR
KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU İÇİN GENOM DÜZENLEME
KEREM BATUHAN YÜCEL
DÜZENLEYENLER:
AYBİKE KIR
HÜSEYİN PARLAR
TUHAN ORUK
KAREN ÖZÜLKÜ
BUSENUR YILMAZ
KAYNAKÇALAR:
1- Jessica Y. Chia , Rodney J. Folz , in Clinical Respiratory Medicine (Third Edition) , 2008, Pages 737-746.
2- Khaddour, K., Hana, CK., Mewawalla, P., 2020, Hematopoietic Stem Cell Transplantation, StatPearls, NBK536951.
3- Tatsunori Goto, Makoto Murata, Mesenchymal stem cell therapy in hematopoietic stem cell transplantation, 2018;59(2):195-204. doi: 10.11406/rinketsu.59.195.
4- Joost F Swart,Eveline M Delemarre,Femke van Wijk, Jaap-Jan Boelens,Jürgen Kuball, Jacob M van Laar,Nico M Wulffraat;Haematopoietic Stem Cell Transplantation for Autoimmune Diseases; 2017 Apr;13(4):244-256. doi:10.1038/nrrheum.2017.7
5- Mandeep S Singh, Susanna S Park, Thomas A Albini, M Valeria Canto-Soler, Henry Klassen, Robert E MacLaren, Masayo Takahashi, Aaron Nagiel, Steven D Schwartz, Kapil Bharti ; Retinal stem cell transplantation: Balancing safety and potential ; 2020 Mar;75:100779. doi: 10.1016/j.preteyeres.2019.100779.
6-S.Apte ; Gene Therapy for Retinal Degeneration; 22 March 2018 https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.021
7- Mandeep S. Singh; Robert E. MacLaren ; Stem Cell Treatment for Age-Related Macular Degeneration: the Challenges ; July 2018 https://doi.org/10.1167/iovs.18-24426
8- Mehmet Saltuerk ; Körlük ve Kök Hücre Tedavisi ; 27 Şubat 2017 https://blog.uni-koeln.de/saltuerk/2017/02/27/koerluek-ve-koek-huecre-tedavisi/
9- Rui Guo , Masatoshi Morimatsu , Tian Feng , Feng Lan , Dehua Chang , Feng Wan , Yunpeng Ling .Stem cell-derived cell sheet transplantation for heart tissue repair in myocardial infarction.2020 Jan 8;11(1):19. doi: 10.1186/s13287-019-1536-y.
10- Gashaw Dessie,Meseret Derbew Molla,Tewodros Shibabaw,Birhanu Ayelign.Role of Stem-Cell Transplantation in Leukemia Treatment.eCollection2020. 2020 Aug 10;13:67-77.doi: 10.2147/SCCAA.S262880.
11- Kyung-Ah Choi, Yeonho Choi, Sunghoi Hong, Stem cell transplantation for Huntington’s diseases,2018 Jan 15, doi:10.1016/j.ymeth.2017.08.017.
12- Hassan Argani , Genome Engineering for Stem Cell Transplantation, 2019 Jan;17, doi: 10.6002/ect.MESOT2018.L34.
留言